Esta construcción es la mas antigua que se conserva en todo el recinto de la Basílica de Guadalupe. Se erigió alrededor de 1649 por deseo de Luis Lasso de la Vega, vicario de Guadalupe, famoso por ser quien, por primera vez, diera a las imprentas el Nican Mopohua, la narración nahuatl de las apariciones de la Virgen de Guadalupe escrita por Antonio Valeriano. Se conoce como “de indios” pues aquí, en el lugar donde según la tradición vivió Juan Diego sus últimos años, se estableció una cofradía de indígenas en 1679.

Durante algunos años del siglo XX y después de haber albergado al ayate de Juan Diego (1695-1709) y al estandarte con el que el cura Miguel Hidalgo inició la guerra de Independencia (1853-1896), permaneció sin techo que cubriera su interior de las inclemencias del tiempo. Gracias a la labor de un grupo de sacerdotes, se logró restaurar en 1998, año del 450 aniversario de la muerte de Juan Diego.

En la sacristía, que se ubica del lado derecho del altar, es posible ver parte de los cimientos de las dos primeras ermitas construidas en el Tepeyac para cumplir el deseo de la Virgen de Guadalupe: aquella levantada por el obispo Zumárraga en 1531, yla del obispo Montúfar en 1556. La tercera iglesia dedicada a la VIrgen, conocida como “la del artesonado” por su techo de madera ricamente decorado y de la que no queda resto alguno, fue levantada alrededor de 1622 en el lugar que hoy ocupa el antiguo convento de las madres Capuchinas.